L'évaluation des dangers écologiques des produits pharmaceutiques est couramment réalisée en laboratoire, dans des conditions contrôlées et en utilisant des organismes modèles, ce qui est très chronophage et coûteux. En conséquence, les régulateurs et les organisations non gouvernementales appellent de plus en plus au développement de nouvelles méthodologies alternatives (NAMs) pour réduire le nombre d'organismes impliqués dans les tests toxicologiques (OECD, 2020) et pour utiliser des méthodologies plus efficaces. Ainsi, on considère que nous sommes désormais dans l'ère des 3R (réduction, remplacement, raffinement des tests sur animaux vertébrés). Par exemple, la récente mise à jour de la réglementation européenne sur les médicaments encourage le développement de NAMs susceptibles de remplacer les tests in vivo, car les méthodologies in silico ont montré qu'elles étaient une solution prometteuse. Les méthodologies in silico reposent sur l'utilisation des données expérimentales existantes (par exemple, issues de la base de données de l'ECHA) pour prédire les propriétés biologiques (par exemple, la toxicité). Cependant, le manque de données écotoxicologiques sur les produits pharmaceutiques et le fossé de connaissances freinent le développement de ces méthodologies.

Ce projet de thèse a pour objectif de mieux comprendre le devenir et le comportement d'un ensemble de composés pharmaceutiques dans les écosystèmes aquatiques, ainsi que de caractériser leur toxicité pour les organismes aquatiques et les organismes des sédiments, afin de développer des modèles prédictifs écotoxicologiques quantitatifs. Ainsi, ce projet se situe à l'interface de la chimie analytique et environnementale, de l'écotoxicologie et de la réglementation.
Pour atteindre ces objectifs, une première étape consistera à réaliser une caractérisation approfondie des composés pharmaceutiques autorisés dans l'Espace Économique Européen (EEE) et de leurs produits de transformation potentiels (TPs). Cette étape implique la localisation des données physico-chimiques, écotoxicologiques et mécanistiques, lorsque disponibles. Un ensemble de composés pharmaceutiques modèles sera ensuite défini et étudié dans la suite du projet. Les composés d'intérêt seront surtout ceux présentant un danger potentiel pour les écosystèmes aquatiques et pour lesquels un fossé de connaissances a été identifié.
Deuxièmement, le devenir et le comportement des produits pharmaceutiques sélectionnés et de leurs TPs potentiels dans les compartiments sédimentaires et aquatiques seront étudiés selon les lignes directrices de l'OCDE. Les produits pharmaceutiques seront caractérisés, suivis de la détection et de l'identification des TPs potentiels à l'aide de LC-HRMS.
Troisièmement, l'écotoxicité aiguë et chronique des produits pharmaceutiques sélectionnés et de leurs TPs potentiels (en fonction de la disponibilité commerciale des standards) sur les organismes des sédiments et des eaux de surface sera réalisée selon les lignes directrices de l'OCDE.
Enfin, les informations recueillies dans les étapes précédentes seront utilisées pour affiner les approches in silico développées par KREATiS, qui sont fortement corrélées avec la compréhension mécanistique de l'effet des produits pharmaceutiques sélectionnés sur les différents organismes testés. Il est donc prévu de développer des modèles (par exemple, des relations structure-activité quantitatives et/ou des approches sophistiquées de machine learning) pour prédire quantitativement la toxicité de certaines structures pharmaceutiques, y compris leurs TPs pertinents, sur les organismes aquatiques et des sédiments.

EMPLOYEUR

KREATiS est une organisation unique qui se situe à l'interface entre la recherche et le développement et la réglementation, avec une grande expérience dans le développement et l'utilisation de modèles in silico en écotoxicologie, perturbation endocrinienne et modèles physico-chimiques. Notre activité contribue à générer des prédictions pour le criblage des dangers des produits chimiques ou pour compléter des dossiers réglementaires de manière la plus efficace possible, tant en termes de temps que de coûts. KREATiS est également fortement impliqué dans des projets de recherche pour comprendre les mécanismes de l'action toxique des produits chimiques et étudier l'effet de substances complexes naturelles et synthétiques (par exemple, les UVCB) pour les industries des cosmétiques et des parfums.

FINANCEMENT

Le projet de thèse est entièrement soutenu par le réseau doctoral Pharm-ERA, qui reçoit un financement du programme Horizon Europe de l'Union Européenne pour la Recherche et l'Innovation dans le cadre de l'Action Marie Sklodowska-Curie n° 101119261.

REFERENCES

• Cannata, C., Backhaus, T., Bramke, I., Caraman, M., Lombardo, A., Whomsley, R., Moermond, C.T.A., Ragas, A.M.J. (2024). Prioritisation of data-poor pharmaceuticals for empirical testing and environmental risk assessment. Environment International 183, 108379.
• Hejna, M., Kapuscinska, D., Aksmann, A. (2022). Pharmaceuticals in the aquatic environment : A review on eco-toxicological and the remediation potential of algae. International Journal of Environmental Research and public health. 19, 7717.
• OECD (2020), Overview of Concepts and Available Guidance related to Integrated Approaches to Testing and Assessment (IATA), OECD Series on Testing and Assessment, No. 329, Environment, Health and Safety, Environment Directorate, OECD.
• Royano, S., Navarro, I., Torre, A. D. L., & Martínez, M. Á. (2024). Investigating the presence, distribution and risk of pharmaceutically active compounds (PhACs) in wastewater treatment plants, river sediments and fish. Chemosphere, 368, 143759. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2024.143759